Nuevos sistemas antimicrobianos y de penetración celular: moléculas con actividad de membrana a partir de bibliotecas cribadas en sistemas de alto rendimiento on a chip
Uno de los principales desafíos en la farmacología moderna es asegurar que los principios
farmacológicos desarrollados recientemente puedan penetrar las células con una eficacia suficientemente alta, de modo que su biodisponibilidad se incremente considerablemente. Esto es
importante para abordar la concentración mínima efectiva con solo unas pocas ingestas por día. A
pesar de los esfuerzos recientes en el desarrollo de excipientes para aumentar la penetración
celular de compuestos activos, aún se requieren nuevas estrategias para aquellos con poca
actividad de membrana. Una vía para superar este problema es el uso de péptidos que penetran
las células como portadores potentes de administración de fármacos. Además, algunos de estos
péptidos exhiben actividad antimicrobiana, lo cual es muy atractivo para el desarrollo de nuevas
terapias para situaciones en las que los microorganismos resistentes a los antibióticos
representan una amenaza importante. Aquí, proponemos una estrategia para buscar péptidos
potentes de penetración celular y antimicrobianos, basado en la técnica recombinante de
visualización en superficie de la levadura y en una plataforma de microfluídica de alto rendimiento. Los péptidos obtenidos serán subsecuentemente inmovilizados en el material
nanoestructurado magnetita y evaluados por penetración celular en varias líneas celulares.
Adicionalmente, se prepararán tratamientos tópicos empleando como base hidrogeles sobre los
que se mezclarán los péptidos tanto libres como inmovilizados. En ambos casos se estudiará la
respuesta biológica a través de ensayos de citotoxicidad, hemólisis, agregación plaquetaria y
actividad antibacteriana.
PRODUCCIÓN DE PÉPTIDOS ANTIMICROBIANOS RECOMBINANTES PARA LA MODIFICACIÓN DE MATERIALES DE INTERÉS BIOMÉDICO
El desarrollo de infecciones producidas por bacterias multi-resistentes a medicamentos es considerado actualmente una de las mayores amenazas para la salud mundial. Según el más reciente informe publicado por la Organización Mundial de la Salud (OMS), actualmente en el mundo un total de 700.000 personas mueren al año producto de estas infecciones y se estima que para el año 2.050 este número ascienda a un total de 10 millones de muertes. Este creciente número de casos reportados en los últimos años ha afectado significativamente la economía de los sistemas de salud que han destinado grandes recursos al tratamiento de dichas enfermedades. El tratamiento de este tipo de infecciones ha estado limitado a las pocas alternativas existentes en el mercado que no responden al surgimiento de nuevos mecanismos de resistencia y a su rápida proliferación. Es así como la búsqueda de tratamientos más innovadores constituye uno de los objetivos de mayor relevancia y prioridad para la investigación en salud pública. Bajo ese contexto, el uso de péptidos antimicrobianos surge como una alternativa promisoria para el tratamiento de este tipo de infecciones. Estos péptidos presentan una amplia diversidad estructural y funcional, lo que les permite combatir un amplio espectro de microrganismos, evitando así futuros problemas de resistencia. Adicionalmente, se ha reportado actividad inmunomoduladora en muchos de estos péptidos lo que los hace más interesantes para una aplicación clínica. Uno de los principales retos para el uso de estos péptidos es que su producción es altamente costosa y se encuentra limitada a secuencias muy simples, lo que representa una gran limitación para aplicaciones a gran escala. Bajo ese contexto, el presente proyecto pretende desarrollar una estrategia de producción a gran escala de péptidos antimicrobianos y demostrar su aplicación mediante la modificación y funcionalización de materiales de interés biomédico con estos péptidos.